几秒完成化学反应每天筛选上万反应浙大、之江AI「机器人」

　　一个有机合成人员一天可以完成多少个化学合成反应？在大多数有机合成实验室中，一个熟练的有机合成人员每天通常完成的反应不超过 10 个。

　　有机合成反应往往非常耗时，需要数小时甚至数天才能完成。因此，有机合成的优化和筛选往往需要研究人员投入大量的时间和精力。

　　近日，浙江大学、之江实验室的研究人员开发了一种全自动集成系统，用于高通量化学合成、在线表征和大规模光催化反应条件筛选。

　　借助液芯波导（LCW）、微流控液体处理和 AI 技术，该系统仅需几秒即可完成快速光催化反应，并且，每天能够对 10,000 个反应条件进行高通量筛选。

　　它可以在极低的时间和试剂消耗下产生大量高质量数据，这是使用传统系统难以实现的，为促进 AI 技术在化学合成中的应用提供了强大的平台，并帮助研究人员更有效地探索未知的化学空间。

　　近年来，基于自动化机器人技术和微流控化学技术，各种自动化、高通量的有机合成与筛选技术相继问世。

　　流动微反应器（Flow microreactors）由于微流控通道中高传质传热效率的尺度效应，具有反应速度快、反应效率高的优势。光催化反应是有机合成中常见的反应。与传统的间歇式光催化反应器相比，流动光催化微反应器可以将反应时间从几天或几小时缩短到几小时甚至几分钟。

　　然而，尽管目前流动光催化系统的反应速度有了显著的提高，但其通量仍远低于基于大数据的 AI 技术应用于化学合成领域所需的水平。

　　目前，缺乏大量可靠高质量的数据也是阻碍 AI 技术在化学合成领域应用的主要因素。

　　为了应对这一挑战，浙大团队利用微流体液芯波导 (LCW)、自动化微流体液体处理和 AI 技术，开发了一种自动化高通量系统，可以在几秒内完成超快速光催化反应，并能够在一天内对多达 10,000 次反应进行大规模筛选。

　　研究人员利用 LCW 技术设计并构建了一种新型微流控光催化微反应器，将高强度激光引入微流控光催化反应通道，显著提高光催化反应速度。

　　研究人员将 LCW 光催化微反应器应用于典型的有机光催化合成——光催化 [2+2] 环加成反应。利用 LCW 光催化微反应器，底物 S-1 的光催化 [2+2] 环加成反应在微反应器通道中的停留时间仅为 3.3s 即可完全转化（传统间歇光催化反应器耗时长达 4h），反应产率和非对映体比（d.r.）与传统间歇光催化系统相当。

　　LCW 光催化微反应器借助超高光强、均匀长距离光照、稳定的反应器温控和微流控尺度效应，可将反应时间缩短 4300 倍。这是首次将光催化反应时间从几个小时缩短到几秒钟，达到当前报道的最快光催化反应速度。

　　除了合成反应速度快之外，反应产物或反应物的表征速度也需要与反应速度相匹配，才能实现真正的高通量筛选。在该研究中进行的环加成反应前后，反应溶液的紫外光谱在 280nm–320nm 区域发生明显变化，因此将毛细管流动池与 LCW 光催化微反应器耦合，使用紫外-可见谱仪可以在线检测反应溶液，检测响应时间为 0.1s。

　　图示：自动化超高通量光催化合成和筛选系统的流动歧管（flow manifold）和设置。（A）系统流动歧管示意图。（B）LCW 光催化微反应器的结构和光分布。（C）系统照片。（D）iChemFoundry平台的示意图。（来源：论文）

　　利用该系统，研究人员对光催化 [2 + 2] 环加成反应进行了全面的筛选，总共筛选了多达 12,000 个条件，包括光催化剂和底物种类两个离散变量以及激光强度、浓度、流速和光催化剂比例四个连续变量。

　　系统获取每个光催化 [2 + 2] 环加成反应数据所需的平均时间仅为 32 秒，这使系统能够达到每天 2600 个条件的筛选吞吐量，高于迄今为止报道的自动合成和筛选系统的最高吞吐量。

　　研究人员开发了 AI 辅助吸光度预测方法，利用 AI 方法分析对流和分子扩散效应的影响因素，将相邻反应溶液相互混合的非稳态数据解耦，预测各自反应溶液对应的稳态吸光度数据。

　　为了获得准确的预测结果，使用 10 个基于线性模型、决策树、神经网络和集成学习原理的回归模型，处理大量的非稳态吸光度数据，预测相同反应条件下对应的稳态吸光度数据，从中寻找性能最优的模型。

　　基于 12,000 个反应条件的海量输出数据和目标数据，通过测试集的 R^2 和 RMSE 值评估了 10个回归模型的性能。

　　其中，XGB 回归模型的预测性能最好，在训练集和测试集比例为 70:30 的情况下，其 RMSE 最小，为 0.0140，R^2 最大，为 0.991。

　　图示：AI 辅助根据非稳态吸光度数据预测稳态吸光度数据，用于光催化 [2 + 2] 环加成的条件筛选。（来源：论文）

　　结果表明，使用非稳态实验模式，光催化 [2 + 2] 环加成反应条件的筛选通量从每天 2600 个条件提升到 10,000 个条件/天，这是迄今为止报道的有机合成领域的最高水平。此外，在试剂消耗方面，完成整个筛选实验只需要每种底物 4.0 mmol，每种光催化剂 0.05 mmol。

　　为了进一步利用上述 12,000 个数据，研究人员初步探索了 AI 技术应用于智能化学合成筛选的潜在可能性，利用 XGB 算法进行了跨底物和跨光催化剂的 AI 辅助产品产量预测。研究结果如下所示。

　　在未来充分利用这 12,000 个数据并进一步结合 AI 技术（如贝叶斯优化方法）来快速优化新产品将具有重要意义。

　　此外，该系统可进一步改进，以适应不同类型的光催化反应的需求，例如，更换其他波长的光源或尝试其他类型的反应，如光催化交叉偶联反应，以扩大其应用范围。

　　对于工业生产的光催化反应的放大，该系统在提高光催化底物的浓度方面表现出独特的潜力。除了有机合成外，该系统的应用未来还可以扩展到其他合成领域，例如光诱导材料合成或生物分子合成。

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